Forme di AIS

Premessa

L’Insensibilità agli Androgeni può essere di vari gradi, da 1 (leggera) a 7 (totale o completa).

  • Se l’insensibilità agli androgeni è completa (grado 7) si parla di CAIS.
  • Se invece l’insensibilità è parziale (gradi da 1 a 6) si parla di PAIS.

Nella PAIS sono quindi comprese situazioni diverse: dal grado 1 in cui l’insensibilità è lieve e i genitali esterni sono maschili, al grado 6 in cui l’insensibilità è elevata e l’aspetto dei genitali è femminile, passando per varie forme (gradi 2, 3, 4 e 5) in cui c’è una presenza di caratteri sia maschili sia femminili.

Forma completa (CAIS)

Introduzione

Nella forma completa (CAIS) così come in quella parziale (PAIS) non sono presenti ovaie, né utero, né tube di Falloppio; la vagina è a fondo cieco e talvolta è corta o quasi inesistente. Alla pubertà avviene lo sviluppo femminile del corpo, però non compaiono le mestruazioni e non è possibile la gravidanza.

Alcune ragazze con AIS possono avere una certa quantità di peluria (AIS grado 6), ma normalmente essa è assente (Grado 7) perché la sua crescita dipende dagli androgeni. I capezzoli sono poco sviluppati e di colore chiaro. Può talvolta essere necessario ampliare la vagina per permettere i rapporti sessuali (vedi Scelte terapeutiche).

Le gonadi ritenute possono provocare ernia inguinale durante l’infanzia ed è così che nel 50% dei casi viene diagnosticato l’AIS in una bambina apparentemente normale. Nell’altro 50% dei casi, l’AIS viene scoperto solo alla pubertà per l’assenza delle mestruazioni (amenorrea).

La pelle si mantiene in buone condizioni poiché non è soggetta all’acne che è causata dagli ormoni maschili.

Pelo pubico e ascellare

Alcune ragazze che nell’infanzia hanno avuto la diagnosi di AIS completo (CAIS), durante la pubertà sviluppano una peluria pubica e ascellare che ha le stesse caratteristiche di quella che appare nelle donne 46, XX. In questi casi si può pensare che esista una pur minima sensibilità agli androgeni e che si tratti perciò di AIS parziale (PAIS grado 6), piuttosto che della forma completa (grado 7).

Cambiamenti durante la pubertà

La crescita del pelo pubico e ascellare dipende dagli androgeni. Anche se la ragazza ha ancora le gonadi durante la pubertà, la crescita del pelo pubico e ascellare sarà scarsa o inesistente.

Anche se gli androgeni vengono spesso chiamati “ormoni maschili” e gli estrogeni “ormoni femminili”, entrambi i tipi di ormoni sono presenti sia nell’uomo che nella donna, solo in quantità diverse. Nell’uomo il corpo produce androgeni e una piccola quantità di estrogeni. La donna produce estrogeni e una minore quantità di androgeni.

Nell’AIS le gonadi producono gli estrogeni, ma non in forma ciclica come avviene nelle donne che hanno le mestruazioni.

Nel CAIS, malgrado il corpo sia insensibile agli androgeni, esso è molto sensibile agli estrogeni e subisce l’influenza della piccola quantità di estradiolo (un estrogeno) prodotto dalle gonadi, dell’estrone prodotto dal tessuto grasso partendo dal testosterone. Inoltre è sensibile alla terapia ormonale sostitutiva prescritta dopo la rimozione delle gonadi.

Questo significa che il corpo è incapace di svilupparsi in senso maschile e spesso si sviluppa in modo molto femminile.

Forma parziale (PAIS)

Nel caso del PAIS i genitali esterni possono essere ambigui, ossia avere un aspetto in parte maschile, in parte femminile. Bisogna ricordare che fino alla decima settimana di vita fetale, gli embrioni sia maschi sia femmine sono uguali, anche per quanto riguarda i loro genitali esterni. In seguito le medesime strutture cominciano a differenziarsi, come è mostrato nell’illustrazione, in senso maschile sotto l’effetto degli androgeni o in senso femminile in assenza di androgeni. Se sono presenti solo piccole quantità di androgeni, o se i tessuti sono poco sensibili agli androgeni, i genitali esterni di sviluppano seguendo un percorso per così dire intermedio.

Genitali esterni embrionaliNota: la struttura dei genitali esterni può essere la stessa indipendentemente dal fatto che il sesso genetico e le gonadi siano maschili o femminili. L’aspetto dei genitali esterni non basta per determinare se si tratta di PAIS o di un’altra condizione intersessuale.

Le tappe dello sviluppo dei genitali si possono comprendere meglio osservando una animazione.

In passato, per mancanza di strumenti diagnostici, molti casi che ora sappiamo essere condizioni diverse, venivano diagnosticati come PAIS. Attualmente, oltre al PAIS, si conoscono molte condizioni simili, ma diverse e probabilmente se ne conosceranno altre in futuro col progredire della ricerca.

Lo straordinario progresso della genetica molecolare di questi ultimi anni permette di discriminare, nel vasto gruppo di situazioni cliniche caratterizzate da ambiguità dei genitali e assenza di mutazioni a carico del gene AR, i casi da attribuire a ciascun gene coinvolto in questa complessa rete.

La diagnosi molecolare è perciò l’obiettivo imprescindibile in ogni situazione clinica, perché capace di mettere luce su questa complicata serie di eventi aiutando il soggetto e il medico a capire la situazione e ad operare nel miglior modo possibile.

PAIS

La Sindrome da Insensibilità Parziale agli Androgeni è una situazione clinica causata da una mutazione a carico del recettore degli androgeni (Androgen Receptor, AR) che determina una ridotta risposta cellulare all’azione degli ormoni androgeni. Nella PAIS le caratteristiche cliniche sono variabili e strettamente dipendenti dal grado di attività residua del recettore.

Alla nascita il ventaglio di possibilità può quindi andare da sfumati segni di virilizzazione, per una scarsa funzionalità residua del recettore, come ad esempio una maggiore distanza ano-vaginale, a caratteristiche più chiaramente dipendenti dall’attività androgenica, che inducono lo sviluppo di genitali ambigui caratterizzati da micropene/ipertrofia clitoridea associati a ipospadia severa penoscortale o perineale.

Alcuni quadri clinici, infine, mostrano un fenotipo chiaramente maschile in cui un lieve difetto del recettore si esprime con la presenza di ipospadia o, nei casi di minima insensibilità (Minimal Androgen Insenitivity Syndrome, MAIS) infertilità in età adulta.

Alla pubertà, se nelle pazienti con CAIS (non gonadectomizzate) si assiste a uno sviluppo puberale in senso femminile, caratterizzato da adeguato sviluppo del seno e da scarsità della crescita della peluria dipendente dall’azione androgenica (ascellare e pubica), nelle persone con PAIS si può osservare una combinazione di caratteristiche femminili e maschili.

La diagnosi di parziale insensibilità agli androgeni nell’infanzia è difficile e, attualmente, si basa sull’identificazione di mutazioni a carico del gene che codifica per il recettore degli androgeni. L’identificazione di nuove mutazioni necessitano inoltre lo studio funzionale della proteina AR.

È importante, comunque, ricordare che una mutazione a carico del gene può non essere identificata in tutti i pazienti con sospetta insensibilità. In generale, più sfumato è il fenotipo, con minima alterazione dei genitali maschili, più probabile sarà identificare una normale sequenza genetica codificante per AR.

Cosa fare?

L’assegnazione di genere in questo caso è veramente da decidere singolarmente. Se nell’insensibilità completa agli androgeni non ci sono dubbi sull’assegnazione al sesso femminile, in questo caso molto dipende dal tipo di mutazione e dal grado di insensibilità, di conseguenza dal grado di virilizzazione di tutti gli organi ed apparati anche nella vita prenatale. A tale proposito nei casi più dubbi fondamentale è lo studio funzionale della proteina AR.
Nei casi in cui si decida l’assegnazione al sesso femminile risulta importante la gonadectomia per evitare una eventuale virilizzazione alla pubertà.

Incidenza

Le cifre più attendibili attualmente disponibili relative all’incidenza di AIS nella forma completa provengono da un’analisi danese realizzata nel 1992, secondo la quale 1 individuo su 20.400 nascite XY sarà soggetto a CAIS (analisi basata unicamente sulle casistiche ospedaliere; la frequenza reale è probabilmente più elevata). L’incidenza di PAIS è forse 10 volte minore rispetto a CAIS.

Per saperne di più, scarica la guida Insensibilità agli Androgeni e condizioni simili.